日本三区ヒアカムズザサンを唄い終るとcレイコさんはギターを女の子に返しcまたf送をつけてくれと言った。そして僕と直子に二人でこのあたりを一時間ばかり歩いていらっしゃいよと言った。　　以前在学校看别人做考古，总觉得有些地方挖得不好，有不少遗憾；有时候会吐槽：这些发掘者怎么回事，一个遗址挖完了，迟迟不写报告，应该随时把资料整理出来。工作后才知道，确实没时间，挖完了一个项目，还有另一个。wSGz4Y-UEqWHmWNarsKtpUn4ZsL-新药临床转化的成功率如何提升

　　作者： 吴斯旻

　　[ 李宁认为，在临床试验成药率低的背后，很大一部分原因是整个创新医药研发体系上下游联通不充分。现有模式的弊端在于，药物研发始终处于一种“交接棒模式”之下，每个部分只对自己的结果负责，并非以最终药物成功上市应用于临床为目标，不能形成完整闭环合力。 ]

　　近十年来，以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的抗肿瘤药物引起创新药企的研发热潮。中国在肿瘤免疫治疗领域后来居上，相关临床研究数量稳步增长，但在转化能力和原始创新水平上，与国际领先水平仍有差距。随着生物医药领域资本寒冬来袭，如何提高抗肿瘤新药临床转化的成功率，成为业界关切。

　　李宁认为，在临床试验成药率低的背后，很大一部分原因是整个创新医药研发体系上下游联通不充分。前期的科研人员做好了理论，随后把这个研发工作交接给下一拨临床前研发工作人员，再交给药物制剂人员，这样依次交接下去，最后再交到临床试验人员手中。这种模式的弊端在于，药物研发始终处于一种“交接棒模式”之下，每个部分只对自己的结果负责，并非以最终药物成功上市应用于临床为目标，不能形成完整闭环合力。

　　失败率高的另一大原因，则是临床转化研究与基础研究不平衡的问题。李宁说，全球每年发表在CNS期刊上关于肿瘤相关的论文有5000多篇，而发表的相关肿瘤三期临床研究只有300多项，这是临床研究和基础研究的数量差距。进一步来看，美国食品药品监督管理局（FDA）每年批准的肿瘤相关新增适应证有50多个，而新增药物却是不到20个。此外还有一项研究显示，已公开发表的新药化合物最终转化成上市药物的比例仅3.8%。

　　李宁认为，在新药临床试验方面，需要明确三点：其一，好药，不代表好结果；其二，好结果， 不代表好疗效；其三，好疗效，不代表好药品

　　所谓“好药，不代表好结果”，即在精准医学时代，一款药物不一定适用于所有患者，在临床试验阶段，研究人员应该对人群进行更加精准的亚组分析，以为后续的针对性精准用药提供依据。

　　以肺癌治疗领域具有里程碑意义的靶向药物吉非替尼（易瑞沙）为例，起初，吉非替尼因为在临床Ⅲ期试验中，和安慰剂相比，在提高患者总生存期方面没有表现出显著优势而被FDA打入冷宫；但随后，有科研人员发现吉非替尼在某些特定人群表现良好，这些人群符合亚裔、女性和非吸烟者等特征。当进一步对这类患者精准分析，发现这类患者EGFR基因变异的比例较高，从而得出吉非替尼的疗效有可能和EGFR的基因突变有关，吉非替尼最终得以成功上市。

　　至于“好结果，不代表好疗效”，李宁说，即在临床研究当中，如果抗肿瘤药物的客观缓解率良好，并不能直接说明患者可以临床获益。可能因为该款药物依然有可能因为毒性大等原因，导致患者的总生存期受损。也就是说，需要从临床获益、风险等多维度去综合评价一款药物的疗效。

　　在谈及“好疗效，不代表好药品”时，李宁表示，这意味着“不代表临床试验显著有效，药审中心就会批准该药物上市”。如果此前已有药物因相似适应证获批，审批要求会更高。

　　业界亦有观点认为，此前，美国尚无疗法获批用于治疗鼻咽癌，这是特瑞普利单抗在之前多个国产PD-1单抗“出海”失败后，最终得以在美获批上市的关键。

　　李宁表示，新药研发的竞争激烈，对于新药上市的科学要求和临床需求越来越高，“不会两次蹚过同一条河流”，会以研发结束时临床实践最高的要求，而不是研发启动时的要求来评价药物。与此同时，新药研发成本巨大，一旦失败，市场很难给予重来的机会。

　　国家药品监督管理局药品审评中心在今年9月发布的《2022年度药品审评报告》（下称“报告”）中也提出，创新药研发周期长、投入大、风险高，因此要建立并坚持创新药研发的科学逻辑。

　　该报告还提到，药品研发应以临床价值为导向，立足于临床需求，应理清产品临床定位，重视解决未被满足的临床需求问题。创新药需充分重视其在同类开发项目中的优势和特点，避免一哄而上的重复低水平创新。

　　药物研发数据库平台Citeline相关统计显示，2020年，中国启动的IO（免疫肿瘤学）试验数量首次超过了美国（650 VS 473），这种差异在随后的年份继续保持。2021年，中国启动的IO试验数量接近美国的两倍（877 VS 466）。2022年，中国启动的试验比美国多了约37%（548 vs 401）。但进一步分析发现，美国开展研究的独有药品和靶点数量却更高。换言之，中国抗肿瘤新药研发仍存在重复性创新和靶点扎堆的问题。

　　李宁说，中国创新药研发，既要注重原始创新问题，以临床价值为导向开发创新药物，也要培养专门的临床研究团队，在临床研究阶段构建精准医学的框架，搭建临床转化的桥梁。创新药物最终的目标，是临床价值；以终为始，研发的全链条都应该充分重视临床的评价。

　　在中国，有临床医生告诉记者，临床创新举步维艰背后有两个瓶颈问题。一方面是人才瓶颈，越是专业多元化，越能开发新技术解决实际问题；另一方面是资金瓶颈，尤其是在疗效尚未得到充分证实的阶段，企业或风险投资不愿介入。

　　美国国家科学院院士、耶鲁大学教授陈列平在上述论坛上也提到，科研人员应该参与到药物临床转化过程中，因为他们更能发现药物的潜在价值。

　　作为全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并首创以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症方法的肿瘤免疫学家，陈列平回顾说，1995~2005年是肿瘤免疫治疗的低潮期，彼时，针对PD-1抗体的临床试验也鲜有公司看好。这时候，他作为科研人员对于临床转化的执着就显得尤为重要。“但即使从目前来看，有能力的科研人员，也往往不愿承担临床转化的风险。”

责任编辑：李桐