日韩影音先锋「そう」と僕は言った。　　与犯罪嫌疑人直接的沟通，让王欣愈发清晰地认识到他面对的是怎样一个群体，“犯罪嫌疑人对于犯罪基本没有概念。”王欣既痛恨于他们对于法律的践踏，又同情于感官的缺陷在他们身上延伸出的悲剧。于是，在看到犯罪嫌疑人在看守所里没有内衣换，家中近70岁年迈的父母也拿不出钱寄给他买基本的生活用品时，王欣从家里拿了衣服送进去，衣服里也总会藏点零钱。uAKFN9N-4Vo9zs40D2L72BcP-庞志强：如何跨越实验室-临床转化的死亡之谷

　　中国高新技术论坛于11月15日-17日举行。加拿大皇家科学院院士，中国科学院深圳理工大学（筹）生命健康学院院长、讲席教授，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所首席科学家王玉田出席并演讲。

　　以下为演讲实录：

　　谢谢主持人，非常高兴这次有机会和大家进行交流，前面几位讲者讲了很多，给我讲的内容打下了铺垫，我接下来更容易一些。

　　我们知道在实验室要通过细胞、基因、器官等不同的水平去研究生命过程是怎么进行的。正常情况下怎么进行，疾病情况下怎么影响进行，这让我们诊断之后可以研发治疗的方法，最终到临床上解决社会和人类疾病等实际问题。这之间就有一个鸿沟需要跨越（from bench to bed），这一步经常会出问题，导致实验室研究的很多科学发现，真正应用到临床比较少。比如以肿瘤为例，我们各种肿瘤研究在实验室治疗好，但是真正到临床目前还有很大挑战。特别是在神经科学方面，蒲院士讲了神经的复杂度，正是因为复杂，所以研究它的机理、疾病和治疗都是更加困难，实验室的研究发现到临床基本都失败了。这个失败有多大呢？从神经来说，各个方面有很大的问题，十几年前有一篇文章以中风单一疾病为例，许多大型医药企业都投入了大量的精力与经费，希望治疗中风，但是没有一个成功的案例。这篇文章说这是一个死亡之谷，这是科研到转化之间的死亡之谷。我们的问题是还有没有希望真正跨越这个鸿沟。

　　我以中风药物开发为例，这是我们实验室的研究重点之一。大家对中风比较了解，周围的人中或多或少会有中风的患者，以前是老年人为主，现在逐渐年轻化，这就对社会和家庭带来很大的负担，这不仅影响病人的生活质量，还增加家庭和社会的负担。中风有两大类，一个是脑血管意外，把血管堵塞了，血流供应不到大脑部分；还有是血管有破裂，破裂之后出血，这样都会造成大脑缺血，出血性的比较少，多数中风都是缺血性的。血管阻塞之后，将患者送到医院诊断之后再疏通，目前有药物疏通，三四个小时之内给药物，多数是手术介入疏通，多数要3-6小时左右。大脑神经特别依赖供 氧，每分钟缺养有三分之二的细胞死亡。我们的目的就是让神经元不死，在疏通了以后恢复血流，一切好起来了。这是我们的主要目的，保护神经，让神经元在血管疏通以前不要死亡。

　　我们在实验室里研究缺氧如何导致神经元死亡，了解了通路，理论上阻断这个通路，就可以治疗了。目前研究的比较好，我们知道中风缺血以后有几大方式导致神经元死亡，从兴奋毒、自由基到炎症导致神经元死亡。我们实验室做兴奋毒一类，目的是阻断兴奋毒减少神经元死亡。非常遗憾的是过去二三十年，不管是大公司还是小公司，所有根据阻断兴奋毒保护神经元，没有一个真正成功的，你可以看到从一期、三期到最后全部都失败了。不是没有效果，就是副作用太大了，没有一个成功开发，这就是实验室到临床之间的死亡之谷。这么多公司，这么多药物都没有成功，大型药企已经退出了，我们看到那些大公司的研发实验中没有一个是保护神经的。

　　我们开始想为什么不成功，在实验室研究很成功，实验室的药物阻断过程能保护神经元，为什么临床不行？我们希望找到原因，假如在实验室做得更好一些，在临床试验上做得更好一些，这个过程有希望的。以兴奋度为例。什么是兴奋性毒性？我们大脑是上百亿神经元构成神经网络，每个神经元要和上千个神经元构成联接，形成神经网络。

　　网络内的信息从一个神经元，通过突触间隙，传递到另一个神经元，突触间隙是断开的。这是大脑信息传递过程，兴奋性介质是谷氨酸，正常情况下谷氨酸保证大脑功能，正常的学习记忆。所有活动都是通过这个进行的。但是发生中风以后，中风前期释放的谷氨酸无法迅速吸收，吸收需要能量，导致很多谷氨酸在突触末梢释放出来不能被吸收回去，这就扩散到突触内、突触外，这就激活一些受体，这些受体到了细胞内，触发死亡通路。很多医药实验就根据这个情况来进行开发却失败了。为什么失败？我们倒回来想，突触后的受体，正常情况下是关闭的，谷氨酸结合以后就开放了通道，有钙离子内流，正常情况下钙离子内流是正常的功能，发生中风以后，大量钙离子内流触发死亡通路。我们以前开发药物的过程是把它阻断，这在实验室里是可以的，我们阻断一次，中风之后用药阻断，死亡细胞通路阻断了，但是这会产生副作用，你阻断了以后把正常通路阻断了，在实验室可以，但是人身上不行。

　　一期临床正常的测试药物安全量，到一定的程度，阻断了正常功能，这时候人们开始呼吸困难，开始出现幻觉，各方面的情绪都受影响了，患者反馈医生状态不好了，不能再增加浓度了，这个浓度达不到阻断的浓度。我们以前临床实验的药物不一定是药物不好，是因为药物阻断受体产生的副作用，导致药物没有达到有效浓度。另一个原因是给药太晚了，中风半个小时内大量释放，一小时之内就释放没有了，我们发病之后是一小时内阻断，但是病人到医院太晚了。因此，我们开发新的药物必须注意给药浓度以及给药时间这两个方面。

　　我们在实验室里怎么解决？我们要避免阻断受体，不阻断受体，正常功能还是照常进行，而只阻断研究出受体下游的死亡通路是什么，选择性的达到死亡通路。这时候我们发现真正的死亡通路在NR2B有一个亚单位，有9个氨基酸，可以和结构蛋白psd95结合，这个结构蛋白有一个死亡分子，产生自由基，产生NO，介导死亡。发生中风以后，钙离子太多就产生coupling，钙离子进来以后就结合NO产生细胞死亡。我设计一个多肽，就是模拟9个氨基酸，为了让它造一个药消除屏障，加一个透膜序列，我们做了一个Tat-R2B9C这个药，这个药是受体和死亡通路的结合，我们给了药之后，它进来和死亡通路结合，把受体给分离出来，这个游离的受体大量开放，大量钙离子内流到正常功能，而不到死亡功能，这时候就解决这个问题。

　　我们在2020年发表的文章用新方式阻断这个受体。我们完成了实验室，它的好处是安全、副作用小，用药时间长，不阻断受体。临床上怎么设计呢？一般情况下实验室完成药物后要给大型医药公司，比如和阿斯利康、辉瑞这类大公司合作，我们想到大型医药公司有自身的研发团队和临床团队，比如说中风保护，我们提供这个新药之后，他按照原来的设计，病患来了以后先诊断是缺血还是出血，然后再给药，这个时候3小时过去了，给药之后还是会失败。怎么办？为了解决这个问题，我们成立了公司，这个公司里面有三个是临床医生加基础研究，还有三个基础科学家，我们自己融资推动临床一期、二期、三期，这样我们可以控制临床设计。

　　说到临床设计，什么时间给药最好？以前都不成功，不一定是药不好，可能是临床设计有问题。我们在猴子上先做实验，这是中风的区域，这是给药时间，可以看到，如果在半小时内给药，70%可以保护。如果是2小时给药，减了40%。如果3个小时给药，20%都保护不了。我们再看看原来的临床实验，没有一个是在3小时以内给药的，全部是在6小时、12小时等。这是因为以往把病患送到医院进行诊断，然后再给药，往往已经超过3小时，超过最佳给药时间，再好的药都不可能成功。因此我们必须在临床设计上进行大的突破。怎么突破？目的是一小时以内给药。把药给急救人员，比如在国外打911后，救护车到家之后只要怀疑是中风，就给药，这个药就是多肽，进入体内降解成氨基酸，是营养成分，诊断错了也不会对人体有影响。这是创新性的临床实验，不需要严格诊断，怀疑是中风，急救人员就立即给药。给药以后再送到医院，再诊断是缺血还是出血，再按照正常流程去推进。后来完成三期临床之后，发现72%的病人诊断正确，都是缺血的。在缺血的中风患者里面，治疗非常有效，功能恢复很好。所有的病号给了药都是有效，进一步临床诊断是缺血这一类，它的诊断性更好。这个结果刚刚在多伦多世界中风大会汇报了，文章还没有出来，详细的结果很快会发表文章。这个药的应用前景很好，像我们的硝酸甘油一样，现在有这个Epipen-Like，如果家里有人中风，可以自己给他打一针。

　　最后，我总结一下，我们如果想跨过临床转化的死亡之谷（Bench to Bed），还是有可能的。首先要建立科学家和医生组成的研究团队，这里面既要有科学家去进行基础研究，又要有临床医生主导设计临床实验，形成一个很好的研究-临床团队。另外，要找到正确可靠的靶点。再者，要选择最佳药物，比如多肽，是天然氨基酸，是安全的，不经过医生的诊断可以给药。如果是小分子就不可以，老年人多数肾脏或者肝脏不好，首先要检查肝功能、肾功能才能给药。最后是正确的设计临床实验。

　　谢谢大家。

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责任编辑：梁斌 SF055